摘 要：自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）和（或）甲狀腺功能異常在育齡婦女中很常見(jiàn)，眾多研究表明，甲狀腺疾病是造成女性不孕的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與輔助生殖妊娠結(jié)局有關(guān)。輕度甲狀腺功能不全[促甲狀腺激素（TSH）2.5～4.0 mIU/L]的不孕患者，如抗體陽(yáng)性，可以在輔助生殖過(guò)程中密切隨訪；當(dāng)TSH水平超過(guò)4 mIU/L時(shí)，無(wú)論抗體是否陽(yáng)性，建議開(kāi)始干預(yù)治療。
關(guān)鍵詞：甲狀腺激素;甲狀腺疾病;輔助生殖;不孕;
自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）和（或）甲狀腺功能異常在育齡婦女中很常見(jiàn)，眾多研究表明，甲狀腺疾病與不孕及輔助生殖妊娠結(jié)局密切相關(guān)。我國(guó)于2019年對(duì)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）[1]進(jìn)行了更新，《指南》推薦，對(duì)接受輔助生殖的亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）婦女推薦應(yīng)用LT4治療，促甲狀腺激素（TSH）治療目標(biāo)應(yīng)控制在2.5 m IU/L以下（推薦級(jí)別B）。對(duì)于甲狀腺功能正常、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽(yáng)性的進(jìn)行輔助生殖的不孕婦女，應(yīng)用LT4可改善其輔助生殖結(jié)局的證據(jù)不足。但是，對(duì)既往有流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的進(jìn)行輔助生殖的不孕婦女，應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇LT4治療。LT4起始劑量為25～50µg/d（推薦級(jí)別C）。對(duì)于接受輔助生殖妊娠的女性，雖然《指南》做了詳盡闡述，但實(shí)際工作中，仍存在疑問(wèn)。本文擬結(jié)合《指南》及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)甲狀腺疾病與不孕及輔助生殖妊娠關(guān)系進(jìn)行綜述。
1 甲狀腺疾病與不孕密切相關(guān)
卵巢表面上皮細(xì)胞及卵母細(xì)胞表面存在促甲狀腺激素受體及甲狀腺激素受體，說(shuō)明甲狀腺激素與生殖密切相關(guān)。在動(dòng)物模型中，甲狀腺激素與促卵泡激素（FSH）具有協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞功能，如形態(tài)分化，促黃體素/人絨毛膜促性腺激素（LH/HCG）受體的形成，以及3β-羥基類固醇脫氫酶和芳香化酶的誘導(dǎo)。甲狀腺激素也可通過(guò)調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素（Gn RH）、泌乳素、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）和凝血因子的合成分泌，間接影響生育能力[2]。
1.1 甲亢與不孕
與正常甲狀腺功能女性相比，甲狀腺毒癥會(huì)增加性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）和雌二醇（E2）的血清水平。此外，與甲狀腺功能正常的患者相比，甲狀腺毒癥患者的LH分泌增加。由于激素水平變化，月經(jīng)紊亂在甲狀腺功能亢進(jìn)的女性中很常見(jiàn)，甲亢患者月經(jīng)異常的患病率約為22%，而健康對(duì)照者為8%。
甲亢會(huì)從很多方面影響下丘腦—垂體—卵巢軸的調(diào)節(jié)，盡管大部分患者有排卵，但生育能力會(huì)下降。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)不孕女性中甲亢患病率約為2.1%，其中83%的患者為亞臨床甲亢。約20%的女性甲亢患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，為健康女性的2.5倍[3]。
1.2 甲減和（或）AITD與不孕
甲狀腺功能減退會(huì)導(dǎo)致許多激素變化，雄烯二酮和雌酮的代謝清除率降低，而外周芳香化酶增加。另外，SHBG的血漿結(jié)合活性降低，總睪酮激素和E2的血漿濃度均降低。甲狀腺功能減退還可能導(dǎo)致LH反應(yīng)減弱，從而刺激促甲狀腺素釋放激素（TRH）分泌并提升血清泌乳素水平。高泌乳素血癥會(huì)破壞Gn RH的脈沖分泌，導(dǎo)致排卵功能障礙（包括黃體功能不全或黃體酮分泌減少），月經(jīng)周期或出血量發(fā)生變化。甲狀腺功能減退女性的月經(jīng)異常患病率為25%～60%，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量減少，而甲狀腺功能正常的女性月經(jīng)異?；疾÷蕛H為10%。
育齡婦女中，AITD的患病率為5%～20%。在TPO-Abs陽(yáng)性的女性中，不孕的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加。習(xí)慣性流產(chǎn)的婦女中，抗甲狀腺球蛋白抗體和/或TPO-Abs陽(yáng)性的發(fā)生率高達(dá)25%[4]。丹麥一項(xiàng)回顧性橫斷面研究共納入11 254名不孕女性，結(jié)果顯示不孕與SCH相關(guān)[5]。
2 AITD與輔助生殖技術(shù)（ART)
AITD對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響的潛在病理生理機(jī)制目前尚不確定。AITD的存在代表免疫失衡狀態(tài)，可導(dǎo)致白細(xì)胞介素-4(IL-4）和白細(xì)胞介素-10(IL-10）分泌減少，干擾素過(guò)度分泌，細(xì)胞毒性自然殺傷細(xì)胞過(guò)度活躍和遷移增加，子宮內(nèi)膜T細(xì)胞分布發(fā)生數(shù)量和質(zhì)量改變等。與只有一次流產(chǎn)或沒(méi)有流產(chǎn)的女性相比，多次流產(chǎn)女性的甲狀腺抗體陽(yáng)性的患病率更高；AITD患者體內(nèi)多克隆B細(xì)胞激活更為頻繁，且與AITD滴度增加有關(guān)；AITD陽(yáng)性不孕女性人群的抗核抗體、抗心磷脂抗體陽(yáng)性率也較高。
甲狀腺抗體可能直接對(duì)卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行體外受精和胚胎移植（IVF）的AITD陽(yáng)性女性，與AITD陰性對(duì)照組比較，卵母細(xì)胞受精率和A級(jí)胚胎百分比顯著降低。該研究首次發(fā)現(xiàn)卵巢卵泡液中存在甲狀腺抗體[6]。筆者認(rèn)為，甲狀腺抗體可能在次級(jí)卵泡成熟期間通過(guò)“卵泡血液”屏障，這些抗體的細(xì)胞毒性可能會(huì)損害成熟的卵母細(xì)胞，并最終降低卵母細(xì)胞的質(zhì)量和受精能力。
另外，AITD陽(yáng)性會(huì)增加發(fā)生（亞）臨床甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)?；加蠥ITD的女性在自然懷孕期間發(fā)生（亞）臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)增加。在ART和卵巢過(guò)度刺激的情況下，TSH水平在妊娠前就可升高到2.5 m IU/L以上，如果是AITD陽(yáng)性患者，這個(gè)值會(huì)升得更高。由于甲狀腺激素在卵母細(xì)胞的成熟和著床中具有至關(guān)重要的作用，因此有假設(shè)認(rèn)為，在AITD患者中，甲狀腺功能下降可能會(huì)對(duì)ART的妊娠率產(chǎn)生負(fù)面影響。
我國(guó)學(xué)者對(duì)AITD陽(yáng)性和AITD陰性不孕女性IVF結(jié)果進(jìn)行了比較，與AITD陰性女性相比，AITD陽(yáng)性女性受精率、著床率和妊娠率更低，且流產(chǎn)率升高[7]。2010年，前瞻性研究薈萃分析顯示，AITD陽(yáng)性婦女在IVF懷孕后發(fā)生流產(chǎn)的可能性增加了2倍。6年后，另一項(xiàng)納入12項(xiàng)相關(guān)研究（6項(xiàng)前瞻性研究，6項(xiàng)回顧性研究）的薈萃分析結(jié)果顯示，AITD陽(yáng)性婦女的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，活產(chǎn)率降低。但是，受精卵數(shù)、受精率和妊娠率似乎不受AITD狀態(tài)的影響[8]。
另有研究似乎未能證實(shí)AITD對(duì)ART生育結(jié)局的不利影響。2018年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，AITD陽(yáng)性與陰性組不孕婦女進(jìn)行卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（ICSI）治療時(shí)，盡管AITD陽(yáng)性組TSH水平更高，但兩組流產(chǎn)率、妊娠率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為了避免選擇偏倚，有學(xué)者選擇了男性因素不育就診的夫婦，女性伴侶包括AITD陽(yáng)性與AITD陰性，均進(jìn)行ICSI治療，兩組妊娠結(jié)局沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。
AITD對(duì)輔助生殖結(jié)局的影響存在爭(zhēng)議。甲狀腺自身抗體與不良妊娠結(jié)局的因果關(guān)系及機(jī)制還需要更多前瞻性、高質(zhì)量的研究。有學(xué)者認(rèn)為還需考慮甲狀腺自身抗體滴度、不同受精方式、新鮮胚胎移植及冷凍胚胎移植等因素的影響。
3 SCH對(duì)ART妊娠結(jié)局影響
隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，懷孕20周之前，與甲狀腺功能正常的女性對(duì)比，SCH患者的流產(chǎn)率高于正常甲狀腺功能婦女[10]。但是，該研究納入的研究使用了不同的TSH臨界值來(lái)定義SCH。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究以既往妊娠流產(chǎn)史的甲狀腺功能正常健康可育女性為研究對(duì)象，SCH定義為TSH水平2.5～5 m IU/L，結(jié)果顯示SCH患者與生育力、妊娠流產(chǎn)或活產(chǎn)率無(wú)關(guān)[11]。
目前大多數(shù)研究表明，在輔助生殖技術(shù)中，TSH控制在低于2.5 m IU/L，與TSH低于5 m IU/L相比，其妊娠結(jié)局都是相似的。2020年，一項(xiàng)納入14項(xiàng)研究的薈萃分析探討了AITD與IVF/ICSI結(jié)局之間的關(guān)系。結(jié)果顯示甲狀腺自身免疫對(duì)甲狀腺功能正常的女性或SCH女性的妊娠結(jié)局均沒(méi)有影響，AITD女性的平均妊娠年齡、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及TSH水平與非AITD婦女相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。宮腔內(nèi)人工授精（IUI）要在女方排卵期進(jìn)行，將洗滌處理后的精液通過(guò)導(dǎo)管經(jīng)宮頸注入宮腔內(nèi)，是較其他受孕方式更接近于自然妊娠的輔助生殖技術(shù)。
4 左甲狀腺素替代治療與輔助生殖
臨床甲狀腺功能減退癥對(duì)卵巢過(guò)度刺激（COH）和IVF影響的證據(jù)有限。鑒于母體甲狀腺功能減退癥對(duì)妊娠結(jié)局、對(duì)后代不良神經(jīng)認(rèn)知有許多不利影響，ATA指南建議臨床甲減患者TSH水平控制在2.5 m IU/L以下。用左甲狀腺素治療甲狀腺功能減退癥，可以使患者恢復(fù)正常的月經(jīng)，提高生育能力。部分已接受治療的臨床甲減女性仍需輔助生殖受孕，但是，在開(kāi)始ART程序之前要達(dá)到的TSH水平仍存在爭(zhēng)議。
目前大多數(shù)研究結(jié)論顯示，TSH水平<2.5 m IU/L對(duì)比TSH輕度升高（2.5～5.0 m IU/L）的甲狀腺功能正常女性，ART的結(jié)果無(wú)差異。鑒于輔助生殖中不良事件主要發(fā)生在TSH高于4.0 m IU/L的患者中，ATA指南建議制定懷孕女性特定的TSH參考范圍。如果沒(méi)有，使用固定的上限4.0 m IU/L，與未懷孕女性的TSH參考上限相比通常降低0.5 m IU/L。
眾多研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行體外受精和胚胎移植的TPO-Abs陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的女性，左甲狀腺素治療并未降低妊娠不良結(jié)局發(fā)生率。截至2019年，樣本量最大、多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)TABLET的結(jié)果已經(jīng)發(fā)布[12]。這項(xiàng)研究對(duì)象為TPO-Abs陽(yáng)性甲狀腺功能正常、既往（反復(fù)）流產(chǎn)病史或接受不育治療的女性，對(duì)照組（476例）給予每日50μg左甲狀腺素片，與安慰劑組（476例）相比，左甲狀腺素治療未導(dǎo)致更高的出生率或妊娠率。2021年，我國(guó)學(xué)者進(jìn)行的薈萃分析共納入6篇RCT研究，結(jié)果顯示，對(duì)于甲狀腺自身抗體陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的孕婦，LT4治療并不能降低流產(chǎn)發(fā)生率和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，建議慎用LT4治療[13]。
綜上，甲狀腺疾病和生育能力之間的相互作用關(guān)系很復(fù)雜。臨床甲減通常會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、生育問(wèn)題和妊娠并發(fā)癥，因此應(yīng)治療。對(duì)輕度甲狀腺功能不全（TSH為2.5～4.0 m IU/L）的不孕患者，考慮過(guò)度治療可能產(chǎn)生不良影響，目前尚無(wú)足夠證據(jù)建議使用左甲狀腺素治療。這部分患者，如抗體陽(yáng)性，可以在輔助生殖過(guò)程中密切隨訪。當(dāng)TSH水平超過(guò)4 m IU/L時(shí)，無(wú)論抗體是否陽(yáng)性，都建議開(kāi)始干預(yù)。
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文章名稱：甲狀腺疾病對(duì)不孕及輔助生殖影響的研究進(jìn)展
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