摘 要：在系統性紅斑狼瘡累及腎臟的情況下，會引起免疫復合性腎炎，臨床將這種病癥稱之為狼瘡性腎炎，這也是系統性紅斑狼瘡最常見的一種并發癥，是導致患者死亡的重要原因。臨床早期發現、確診疾病、針對性積極干預治療等因素均會有效降低患者病情惡化發展，避免終末期腎臟疾病發生，提高生存率及患者預后。本研究對狼瘡性腎炎的中西醫治療進展進行闡述。
關鍵詞：狼瘡性腎炎西醫治療 中醫辨證 研究進展
系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種多發性、全身性的自身免疫性疾病，可累及包括腎臟在內的多個靶器官，從而造成多系統免疫性損傷[1]。狼瘡性腎炎(LN)是SLE最嚴重的一種合并癥，患者主要表現為血尿、腎功能衰退、間歇性發熱、口腔潰瘍、紅斑、蛋白尿等一系列臨床癥狀。如果沒有及時控制病情，很可能會引起慢性腎衰竭，嚴重威脅患者的生命安全。調查顯示，約有1/2的SLE患者會出現腎臟損害，約有20%的LN患者會在5年內發展為終末期腎病[2]。因此，如何有效治療LN，成為延長SLE患者生存期，改善其生活質量的關鍵所在。
LN的西醫治療
診斷與分型：西醫學普遍認為，系膜細胞與基質增加、炎性細胞浸潤、毛細血管增生、腎小球免疫復合物的沉積等各種免疫活動是造成腎小球損傷的主要因素，并最終引起腎小球硬化以及腎間質纖維化。西醫診斷LN，主要依據2012年美國風濕病學會制訂的診斷標準[3]：持續性的蛋白尿，即尿蛋白>(+++)或蛋白尿水平>0.5 g/24 h和(或)出現紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型、混合管型等細胞管型。如果患者已經被確診為SLE，在尿檢結果和腎功能異常的情況下，更應該考慮是否存在LN。根據LN的病理表現，參考國際腎臟病學會與腎臟病理學會制訂的相關標準[4]，分型情況如下：(1)Ⅰ型：輕微系膜性LN;(2)Ⅱ型：系膜增生性LN;(3)Ⅲ型：局灶性LN，其中包括ⅢA型(活動性病變與局灶增生性LN)、ⅢA/C型(活動性與慢性病變；局灶增生與硬化性LN)、ⅢC型(慢性病變合并腎小球硬化、局灶硬化性LN);(4)Ⅳ型：彌漫性LN，又包括Ⅳ-S(A)型(活動性病變、彌漫性階段性增生LN)、Ⅳ-G(A)型(活動性病變、彌漫性球性增生性LN)、Ⅳ-S(A/C)型(活動性與慢性病變、彌漫性階段性增生與硬化性LN)、Ⅳ-G(A/C)型(活動性與慢性病變、彌漫性球性增生與硬化性LN)、Ⅳ-S(C)型(慢性病變合并硬化、彌漫性節段性硬化性LN)、Ⅳ-G(C)型(慢性病變合并硬化、彌漫性球性硬化性LN);(5)Ⅴ型：膜性LN，可以同時合并Ⅲ型或Ⅳ型病變；(6)Ⅵ型：嚴重硬化型LN。臨床實踐發現，LN患者病理分型往往不是單一的，而是相互重疊的。病理類型會隨著患者病情的發展而改變，因此臨床治療應動態觀察患者的癥狀與體征。
治療方案：(1)免疫抑制劑：糖皮質激素是一種常見的免疫抑制劑，同時聯合多種細胞毒藥物或者其他類型的免疫抑制劑，可以形成免疫抑制劑治療方案。從20世紀80年代開始，免疫抑制劑的研究已經相對完善，比如來氟米特、環孢素A等鈣調磷酸酶抑制劑，以及霉酚酸酯、環磷酰胺、硫唑嘌呤等[5]。不同的免疫抑制劑在不同的病理分型、不同的治療階段均能體現出各自優勢。環磷酰胺和皮質激素通過調整T淋巴細胞、B淋巴細胞的數量和功能減少免疫活性產物、減少自身抗體的產生及抗原—抗體反應，使狼瘡性腎炎患者的癥狀及預后改善顯著。環磷酰胺沖擊較持續用藥效果好，能減少激素不良反應，并且有抑制特異性抗體產生的效應，對消除狼瘡性腎炎的非特異性炎性反應和T淋巴細胞介導的免疫亦有良效。環磷酰胺與激素聯合應用，分兩個階段治療效果更好，且不良反應最小，即首始治療階段和鞏固治療階段。首始階段的目的是迅速控制狼瘡性腎炎活動，第二階段的目的主要是用盡量少的環磷酰胺來防止LN的復發。最新研究表明，嗎替麥考酚酯、他克莫司、來氟米特的安全性和治療效果顯著[6]。他克莫司在LN患者的誘導治療中，療效與安全性較高。嗎替麥考酚酯不僅治療效果好，而且不良反應更少，未出現生殖毒性的病例。嗎替麥考酚酯在LN誘導期的治療中表現突出，激素聯合嗎替麥考酚酯誘導進入緩解期后，可以繼續使用同樣的方案進行維持治療，從而讓患者的病情得到持續且穩定的緩解，長時間使用嗎替麥考酚酯還能降低復發率與復合腎臟終點時間的發生概率。(2)生物制劑治療：最先研制出并在臨床應用的CD20單克隆抗體類藥物是利妥昔單抗注射液，可抑制自身抗體對T細胞功能產生影響，因此在自身免疫性疾病中廣泛應用。現階段在難治性LN患者的治療中，利妥昔單抗已經被批準應用，但可能會引起一些不良反應，諸如反復感染、皮疹、輸液反應等。也有報告顯示，應用利妥昔單抗的早期，患者會出現血小板與中性粒細胞減少的情況[7]。貝利木單抗是人免疫球蛋白Ig G型單克隆抗體，能夠結合淋巴細胞刺激因子，抑制B淋巴細胞的發育，加速其凋亡速度，通過中和淋巴細胞刺激因子來減輕自身免疫反應。
LN的中醫治療
發病機制：中醫學雖無SLE、LN的病名，但依據其臨床癥狀，本病屬于中醫學“陰陽毒”“紅蝴蝶”“日曬瘡”“伏氣溫病”等范疇。中醫學認為，LN的發生是由先天稟賦不足，加之外因毒邪侵入，內因正氣不足，陰陽氣血失調，導致毒邪內蘊于臟腑經絡，血脈凝滯而致，本虛標實的癥狀貫穿于疾病的始終。臨床中，LN患者的證候表現各不相同，且病情復雜。總體而言，病因病機為正虛邪實，“正虛”指的是以腎虛為主要表現，并貫穿于疾病的整個發展過程；“邪實”以風濕、瘀血和濕熱為主要表現，彼此相互作用、相互促進，因此病情更加反復多變，遷延難愈。周燕妮等[8]認為，LN的發病主要是由于陽邪、熱邪、火毒之邪的侵襲，導致體內陰陽平衡失調，氣血運行不暢，瘀凝脈絡，熱毒燔灼，從而耗血動血，迫血外溢。熱邪、火毒之邪久留不去，進一步損傷陰液，累及臟腑筋骨，逐漸出現本虛標實之象。高陽等[9]認為，內因、外因等多種因素的共同作用下，促使了LN的發生。故此病的外因除了風寒濕之外，更重要的是熱毒之邪；內因主要指的是臟腑虛損，又以腎虛為根本。
辨證分型：目前為止，有關LN的中醫辨證分型并沒有統一標準。參考中華中醫藥學會腎病分會所制定的《狼瘡性腎炎的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[10],LN可以分為風濕內擾、肝腎陰虛、脾腎陽虛、熱毒熾盛、氣陰兩虛、脾腎氣虛6個主證。此外還有2個兼證：血瘀、濕熱。參考《中藥新藥治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究指導原則》，可將LN分為4型：熱毒熾盛型、氣陰兩虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型。隨著中醫學的不斷發展，LN的辨證分型也會更加標準、統一、完善和量化。目前，可以把西醫的相關性指標與中醫辨證分型相互結合，以便更加全面地掌握LN的發生、發展特點以及演變過程，并且為指導臨床用藥、評估預后、判斷疾病的轉歸提供參考依據。
治療方案：⑴辨證施治：分型治療始終是中醫區別于西醫的最大特色，也是中醫治療的核心與根本[11]。根據LN患者的病情嚴重程度和臨床表現，可以分為3種辨證施治的方案。(1)脾腎虧虛型與氣陰兩傷型：主要以補氣為主，根本目的是扶正祛邪。采用補腎健脾、益氣養陰法治療。選擇茯苓、山藥、白術、熟地黃等具有補腎健脾效果的藥物；配合當歸、女貞子、黃芪、黨參等益氣養陰的藥物，主張“補氣以黃芪用重”的觀點，尤其要重視黃芪與當歸配伍，可以起到利水消腫的效果，有效控制腎組織纖維化進程，為腎臟功能提供保護；另外，對于肝腎陰虛型LN，治療宜采取滋養肝腎、養陰清熱，佐以活血解毒，藥用女貞子、枸杞子、牡丹皮、地骨皮、澤瀉、紅花、白花蛇舌草等；脾腎陽虛型，治療宜采取溫補脾腎、利水消腫，佐以活血解毒，藥用熟附子、熟地黃、山藥、茯苓、白術、益母草、丹參等；陰虛內熱型治療以養陰清熱為主，常用藥為青蒿、銀柴胡、沙參、石斛等。(2)氣血瘀滯型與腎脈阻滯型：遵循“活血化瘀、通經活絡”的治療原則。選擇紅花、牡丹皮、丹參、赤芍、川芎、桃仁等藥物，同時搭配黃芪、黨參、當歸等具有益氣活血效果的藥物。(3)陰虛熱毒型與濁瘀阻滯型：治療原則為“清熱解毒、泄濁通腑”，同時兼以發汗、利尿[12]。選擇漏蘆、虎杖、大青葉、黃連等具有解毒化濁功效的藥物；搭配砂仁、白豆蔻、廣藿香、半夏等燥濕、理氣、和胃的藥物；巴戟天、肉蓯蓉等溫腎降濁類藥物；再配以陳皮、厚樸、山楂、枳殼等藥物行氣導滯，最后加入桂枝、澤瀉、茯苓皮等促進膀胱氣化，利小便。⑵分期治療：臨床報告稱，與西藥相比，中藥治療LN的不良反應更少、安全性更高，而且還能降低復發率[13-15]。在最初使用激素時(多為熱毒熾盛)，可搭配犀角地黃湯、清營湯；長時間、大劑量使用激素時(多為陰虛火旺)，可聯合杞菊地黃湯、知柏地黃湯等；在激素的撤減期(多為脾腎陽虛)配合真武湯、五苓散、實脾飲；在使用免疫抑制劑時(多為氣陰兩虛、氣血虧虛)，配合八珍湯、歸脾湯，能夠提高激素治療和免疫抑制劑治療的療效。在狼瘡活動期與使用大量激素的時期，患者通常會表現為熱毒瘀血；當狼瘡活動得到控制后，則會表現為陰虛與氣虛；之后便會出現腎病綜合征，表現為嚴重的水腫，病情反復。可通過清熱活血、益氣活血、養陰活血、溫陽活血等治療方案，減少激素引起的不良反應，降低復發率。在激素標準療程的基礎上聯合環磷酰胺沖擊與中醫辨證、分階段治療[16]，具體方案如下。以狼瘡方(半枝蓮、丹參、白花蛇舌草、烏梢蛇、紫草、全蝎、野菊花)作為基本方，根據患者的病情特點辨證加味。在大劑量應用糖皮質激素的過程中，特別是高熱后，患者往往會表現為“陰虛”，此時可應用腎特靈膠囊；在激素劑量減少或者停用時，患者常表現為“陽氣虧虛”，此時應用腎特康膠囊；在環磷酰胺沖擊治療后，患者的周圍白細胞減少，表現為“氣血虧虛”，此時可應用首烏、北黃芪、雞血藤、黃精、桑葚、山藥、當歸、黨參等能夠補氣養血的藥物。
綜上所述，本文分別從中醫、西醫角度綜述了狼瘡性腎炎的治療進展，以期為臨床治療提供理論與實踐參考。
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文章名稱：狼瘡性腎炎的臨床治療研究進展
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