【摘要】復發難治性濾泡性淋巴瘤經多種方案多次化療后，仍病情反復，多次復發，化療難以獲得長時間完全緩解。本例患者接受異體CIK細胞輸注治療后，可以獲得較長時間的完全緩解，從而改善癥狀，延長生存期，同時無明顯嚴重不良反應。因此，同種異體CIK細胞治療可以作為復發難治性濾泡性淋巴瘤的挽救性治療措施之一。
【關鍵詞】CIK細胞 濾泡性淋巴瘤 復發 難治
1 資料
患者男性，74歲，2012年2月因“發現右側腋窩腫塊1月余”至無錫市人民醫院血液內科就診，查血常規示白細胞計數14.4×109/L、淋巴細胞比例79.2%，Hb110 g/L，PLT116×109/L。肝腎功能、免疫球蛋白、血沉、乳酸脫氫酶、血清β2微球蛋白均正常。頸部、胸腹部CT示雙側頸部及鎖骨上、腋下、腹股溝、腹腔及腹膜后多發腫大淋巴結。骨髓細胞形態學示以淋巴細胞系統增生為主占75%，其中幼稚淋巴細胞占2.5%，成熟淋巴細胞占72.5%，提示淋巴系統增殖性疾病骨髓象。骨髓流式免疫分型示異常成熟B淋巴細胞占23.3%，表達CD19（＋）、CD23（部分＋）、CD20（＋）、CD10（部分＋）、CD79a（＋）、CD5（-）、FMC7（＋）、Kappa（＋）、Lamda（-）。IGH/BCL-2基因檢測結果為陽性。右側腋窩淋巴結活檢病理檢查結果示：CD20（＋）、CD79a（＋）、Pax-5（＋）、BCL-2（＋）、BCL-6（＋）、Ki-67（約10%＋）、CD10（＋）、CD23（＋）、CD3（＋/-）、CD5（-）、CD43（-）、Cyclin D1（-）、CD21（-），符合濾泡性淋巴瘤。既往有2型糖尿病病史。體格檢查：T36.5℃、P80次/min、R15次/min、BP130/65 mmHg。神志清，精神可，無貧血貌，雙側頸部、腋窩、腹股溝多處可觸及腫大淋巴結，最大者位于右側腋窩，約3×3 cm大小，質硬，無觸痛，移動度尚可。心肺聽診無異常。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及。初步診斷：濾泡性淋巴瘤（2級）Ⅲ期B組。濾泡性淋巴瘤預后指數（FLIPI）3分，高危。2012年2—7月行R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、吡柔比星、長春新堿、潑尼松）化療6個療程，6個療程后患者淺表腫大淋巴結明顯縮小，CT示腹腔及腹膜后小淋巴結，較前明顯縮小，病情評估提示部分緩解，建議繼續應用美羅華單藥鞏固維持治療，但患者因經濟原因未能堅持。其后一直服用中藥維持治療并定期隨訪，復查B超、CT檢查提示病情穩定。2016年3月患者又發現右側腋窩腫塊，B超示右側腋窩最大淋巴結為36×16 mm，再次行淋巴結活檢，病理提示濾泡性淋巴瘤（2級），考慮疾病復發。2016年3—8月予以R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、吡柔比星、長春新堿、潑尼松）化療3個療程，化療后復查B超提示淋巴結明顯縮小，但病情緩解維持時間不長，2016年12月又發現右側腹股溝腫塊，B超示右側腹股溝最大淋巴結為28×12 mm，2017年1—6月予以R-FC（利妥昔單抗、氟達拉濱、環磷酰胺）化療3個療程，化療后復查B超提示淋巴結明顯縮小，提示病情緩解。化療后患者出現血細胞三系明顯減少，并發肺部感染，拒絕繼續化療。
2017年12月患者再次發現右側腋窩及右側腹股溝腫塊，B超示右側腹股溝最大淋巴結為32×12 mm，患者多次化療后仍有病情反復，且化療后骨髓抑制明顯，肺部感染嚴重，不能耐受靜脈化療，給予沙利度胺口服治療，但治療后復查B超未見淋巴結明顯縮小。故來我院行免疫細胞治療，2018年2月、3月、4月、10月給予同種異體細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK細胞）輸注治療，輸注過程中及輸注后無明顯不良反應。3個月后復查B超示右側腹股溝未見腫大淋巴結，右側腋窩淋巴結明顯縮小，最大為11×6 mm。病情評估為完全緩解（CR）。其后每2個月定期復查，截至2020年底，患者仍病情穩定，目前繼續隨訪中。
2 討論
濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常見的類型之一，是繼彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的第二大NHL，在西方國家占NHL患者的22%～35%，在我國所占比例略低，占NHL患者的8.1%～23.5%，在我國本病發病率有逐年升高的趨勢［1，2］。雖然美羅華的問世大大延長了FL患者的總生存及長期無病生存時間，但仍有19%～26%的患者在接受標準方案治療后2年內復發，且部分患者對二、三線化療方案反應不佳［3］。
過繼細胞免疫治療是通過回輸體外擴增的免疫效應細胞來清除腫瘤細胞。CIK細胞是將人外周血單個核細胞在體外與多種細胞因子包括抗CD3單抗共同培養后獲得的一種異質群細胞，具有T淋巴細胞的抗瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤的特性。大量臨床研究已證實CIK細胞治療對多種惡性腫瘤的安全性和有效性，CIK細胞治療聯合化療具有協同作用，并且對復發腫瘤患者亦有一定的療效［4-6］。
該患者在外院經多種方案化療后，病情反復，多次復發，未能獲得長時間完全緩解。但行異體CIK細胞輸注治療后，患者獲得了較長時間的完全緩解，從而改善癥狀，延長生存期。
同種異體CIK細胞治療對濾泡性淋巴瘤有效，能獲得長時間完全緩解，且治療過程中未見嚴重不良反應。有臨床研究表明［7］，供體淋巴細胞輸注（DLI）是惡性血液病過繼免疫治療中的重要手段之一，DLI通過過繼免疫介導移植物抗腫瘤作用（GVT）達到腫瘤持續緩解，但是容易引起不同程度的移植物抗宿主病（GVHD），使DLI在惡性血液病治療中受限。本病例中應用的異體CIK細胞同樣可介導顯著的GVT，但是未見引起GVHD等嚴重不良反應。異體CIK細胞不發生GVHD，可能與擴增的CIK細胞產生干擾素（IFN-r）相關，因為IFN-r具有抗GVHD的作用［8］。
該患者隨訪至今，仍病情穩定，說明同種異體CIK細胞治療復發難治性濾泡性淋巴瘤安全、有效。同種異體CIK細胞治療有望成為復發難治性濾泡性淋巴瘤的挽救性治療措施之一，但是其遠期療效仍需擴大病例數進一步觀察。
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文章名稱：同種異體CIK細胞治療復發難治性濾泡性淋巴瘤1例臨床觀察
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